Injekce proti stárnutí - dokážou omladit myši, ale budou fungovat i u lidí?

10. 2. 2025

 
Moderní chemoterapie a radioterapie jsou sice stále účinnější v léčbě dětských nádorů, ale za velkou cenu, protože tato léčba má na dětský organismus zhoubný vliv, který se projeví až ve středním věku.

„Z těchto dětí 85 % rakovinu překoná, ale je to výhra za určitou cenu,“ říká Armstrong. „Víme, že tyto děti budou mít zkrácenou délku života. Často umírají mladé na chronická onemocnění, jako jsou srdeční choroby, mrtvice nebo sekundární rakovina, která se projeví mnohem dříve. A asi před deseti lety jsme zjistili, že je to proto, že stárnou mnohem rychleji, než je jejich chronologický věk.“

Zejména se to odráží nejen v jejich biologii, ale i ve fyzické křehkosti. Když Kirsten Nessová, fyzioterapeutka a klinická epidemioložka v nemocnici St Jude, hodnotila skupinu lidí, kteří přežili rakovinu v dětství, ve věku 24-41 let, všimla si, že pokud jde o srdeční funkce, ohebnost, dechovou kapacitu a rozsah pohybu, připomínali lidi o desítky let starší. „Ukázali jsme, že ve 30 letech mají fyziologickou křehkost, která se podobá lidem ve věku 70 a 80 let, a postupem času se zhoršuje,“ říká Nessová.

Základní příčinou je senescence, stav, kdy se buňky přestávají dále normálně dělit, ale místo toho prostě zůstávají a odmítají zemřít. Kvůli této vlastnosti byly senescentní buňky někdy označovány jako „zombie buňky“ a v současnosti jsou považovány za hnací sílu  stárnutí. V průběhu života dochází v našem těle ke stále většímu poškozování, což zvyšuje pravděpodobnost, že se mnoho našich buněk rozmístěných po celém těle stane senescentními.

Zdá se, že u lidí, kteří přežili rakovinu v dětství, se v důsledku radikální léčby v mladém věku objevuje abnormálně velká populace senescentních buněk, která by za normálních okolností vznikala desítky let. Ness vysvětluje, že to vede ke ztrátě funkce a riziku onemocnění, a to nejen proto, že senescentní buňky přestávají fungovat tak, jak by normálně fungovaly. Senescentní buňky také vytvářejí proud zánětlivých molekul, což je známé jako sekreční fenotyp spojený se senescencí (SASP). „Pokud se podíváme na údaje od našich pacientů, kteří přežili rakovinu v dětství, vidíme, že mají tento nízký stupeň zánětu,“ říká Ness. „A tak se necítí dobře, špatně se pohybují.“

V posledním desetiletí neustále roste zájem o skupinu léků známých jako senolytika, která se tak nazývají proto, že se ukázalo, že jsou schopna eliminovat senescentní buňky u myší tím, že vyřadí určité dráhy a způsobí jejich sebedestrukci. Jedním z nejlépe prozkoumaných senolytik je chemoterapeutikum dasatinib, mezi další patří přírodní chemické látky kvercetin a fisetin, které se nacházejí v různých druzích ovoce a zeleniny.

Armstrong nyní vede studii, které se účastní 50-60 osob, které přežily rakovinu v dětství a mají příznaky křehkosti spolu s krevními markery, které ukazují na značnou míru senescence. Průměrně čtyřicetiletým účastníkům budou podávány perorální dávky dasatinibu a kvercetinu nebo fisetinu, aby se zjistilo, zda mohou během šesti měsíců zlepšit jejich fyzické funkce. Tito jedinci pak budou sledováni každých pět let, aby se vyhodnotilo, zda tato léčba může pomoci prodloužit jejich očekávanou délku života.

Pro výzkumníky zabývající se stárnutím na celém světě představují tyto údaje první předběžný krok k tomu, aby se ukázalo, zda by senolytika mohla být jednoho dne použita jako způsob prodloužení zdravého života u všech starších osob.

Na zářijové konferenci Britské společnosti pro výzkum stárnutí hovořil Johannes Grillari, ředitel Ludwig Boltzmann Institute for Traumatology ve Vídni, před zaujatým publikem gerontologů o budoucnosti senolytik.

Jak Grillari vysvětlil, zatímco vědci nadále vyhodnocují dlouhodobý bezpečnostní profil těchto léků, budou se většinou používat ve studiích u pacientů s pokročilými chorobami, u nichž se předpokládá, že se na jejich vzniku významně podílí hromadění senescentních buněk.

„Jde o poměr rizika a přínosu, a pokud uvažujete o jejich podávání zdravým jedincům, pak se riziko musí blížit nule,“ řekl později Grillari. „Příslibem však je, že tyto buňky se zdají být společným jmenovatelem všech onemocnění souvisejících s věkem, která kdy byla zkoumána: kardiovaskulárních onemocnění, neurodegenerativních onemocnění, onemocnění pohybového aparátu, plicní fibrózy, chronických onemocnění ledvin, na co si vzpomenete. A pokud použijeme senolytika, vidíme, že zánět zmizí a regenerační schopnost okolní tkáně se obnoví - tedy alespoň pokud jste myš.“

Na základě desítek preklinických studií, v nichž byli hlodavci manipulováni tak, aby se u nich vyvinuly různé chronické nemoci, než byli vyléčeni, se nyní senolytika začínají dostávat k lidem. Údaje jsou zatím omezené, ale probíhají klinické studie, jejichž cílem je zjistit, zda dasatinib a kvercetin mohou zmírnit progresi onemocnění u pacientů v počátečních stadiích Alzheimerovy choroby, přičemž se již dříve ukázalo, že stejná kombinace zmírňuje některé fyzické dysfunkce u lidí s chronickým onemocněním plic.


Grillari, který je rovněž spoluzakladatelem společnosti Rockfish Bio, jež vyvinula vlastní senolytikum, nyní doufá, že zahájí zkoušky u dalších chorobných stavů a že se pomocí senolytikum pokusí omladit orgány od starších dárců. Ačkoli britské zdravotnictví uvádí, že pro dárcovství orgánů není stanovena žádná věková hranice, výzkum již dříve ukázal, že příjemci orgánů darovaných staršími 60 let mají horší výsledky, protože je pravděpodobnější, že orgán bude již poškozen, a zároveň je mnohem vyšší míra odmítnutí.

„V roce 2000 byla provedena studie, která ukázala, že čím více senescentních buněk je v lidském orgánu, tím horší je výsledek transplantace,“ říká Grillari. „Protože senescentní buňky jsou prozánětlivé, napadají imunitní systém příjemce a zdá se, že častěji napadají i orgán dárce. Doufáme, že senolytika mohou pomoci, protože například orgány pro transplantaci ledvin jsou velmi vzácné.“

To vše poskytne další údaje o bezpečnosti a účinnosti různých senolytik, přičemž řada studií se nadále zaměřuje na jejich potenciální přínos u relativně mladých lidí s pokročilým onemocněním. Nizozemské vládní agentury financují studii, v níž budou dasatinib a kvercetin nabízeny pacientům ve věku 18-65 let s diagnózou nealkoholického ztukovatění jater, což je chronické onemocnění související s dietou, u něhož se předpokládá, že senescentní buňky způsobují fibrózu neboli jizvení celého orgánu a zhoršují jeho schopnost fungovat. Podle Stijna Meijnikmana, lékaře z gastroenterologie a hepatologie, který studii vede, je naděje, že odstranění těchto buněk umožní játrům, aby se sama opravila.

Některé senescentní buňky jsou pro naše tělo prospěšné. Odstranění všech by mohlo mít negativní dlouhodobé důsledky

„Na myších vidíte, že když se zbavíte senescentních buněk, zbavíte se fibrózy,“ říká Meijnikman. „Takže se snažíme zjistit náznaky tohoto jevu i u lidí. Je to velmi krátká studie, ale doufáme, že krátké narušení cest, které umožňují přetrvávání senescentních buněk, umožní jejich vyčištění imunitním systémem.“

Širší komunitu vědců a investorů zabývajících se dlouhověkostí nadále zajímá, zda tyto léky mohou nakonec pomoci zvrátit některé příznaky stárnutí ve středním a pozdějším věku a možná i prodloužit délku lidského života.

„Stále více lidí se seznamuje s konceptem senescentních buněk a s tím, jak je možné je možná pozitivně ovlivnit,“ říká Marc Bernegger, zakladatel finanční sítě Longevity Investors.

Při pohledu na fotografii, kterou Grillari vytáhne při našem hovoru s týmy, je snadné pochopit nadšení. Je na ní starší myš ve věku 34 měsíců - což v přepočtu na lidské roky odpovídá 90 letům - s prořídlou a šedivou srstí. „Stejně jako nám, i jim se s věkem dělají lysiny,“ směje se Grillari.

Na jiném snímku se stejná myš po léčbě senolytiky jeví viditelně mladší. Její srst znovu narostla a získala původní pigmentaci. Pokud by takový lék dosáhl podobných výsledků u lidí, byl by to nepochybně trhák.

Mnozí však nabádají k opatrnosti. Profesor Tohru Minamino z japonské Juntendo University, který se již dvě desetiletí zabývá studiem buněčné senescence, upozorňuje, že některé senescentní buňky jsou pro naše tělo prospěšné a hrají důležitou roli v klíčových fyziologických funkcích, jako je například hojení ran. Prosté odstranění všech by mohlo mít negativní dlouhodobé důsledky.

Minamino se domnívá, že možná zná odpověď. V roce 2021 představil se svými kolegy „vakcínu proti stárnutí“, která využívá protein zvaný GPNMB k selektivnímu odstraňování senescentních buněk, jež přispívají k zánětům. „Snažíme se cíleně zaměřit na ty špatné,“ říká.

Opět se ukázalo, že tento postup funguje pozoruhodně dobře u myší, přičemž starší hlodavci vykazovali po podání vakcíny méně funkčních poruch a žili podstatně déle. Minamino nyní doufá, že se mu podaří vyvinout tuto vakcínu ve formě RNA, podobně jako je tomu u vakcíny Covid, která trénuje imunitní systém k odstraňování zánětlivých senescentních buněk a mohla by být použita u pacientů s Alzheimerovou chorobou, chronickým onemocněním plic nebo slabostí.

„Jedním z problémů v současné době je, že nemáme k dispozici zvlášť dobré nástroje k odhadu počtu senescentních buněk v lidském těle a rozsahu, v jakém se mění v důsledku léčby,“ říká Minamino. „Pokud se nám však podaří vyvinout lepší zobrazovací systémy pro měření toho, jak se tyto buňky hromadí, lze si představit budoucnost, kdy by to mohlo být součástí každoroční lékařské prohlídky.“

Vědci však nakonec upozorňují, že senescentní buňky jsou stále jen jedním dílem skládačky stárnutí. Jak Meijnikman upozorňuje, když se ptám, zda by senolytika mohla být použita k oživení jater osmdesátníků, která byla zničena desetiletími nadměrného pití alkoholu nebo špatnou stravou, nejde jen o odstranění senescence.