Řada nových protinádorových léků skvěle funguje

30. 10. 2017 / Václav Hořejší


Nedávný článek B. Cveka opatřený sugestivním titulkem Většina nových léků proti rakovině nefunguje vyvolává u čtenářů dojem, že skutečně většina nových protinádorových léků je neúčinná a že jejich uvádění na trh je motivováno hlavně neetickými zištnými pohnutkami výrobců. Skutečnost je však jiná – v posledních několika letech byla uvedeno do klinické praxe řada léků nového typu, které až revolučním způsobem zlepšují vyhlídky mnohých pacientů.



Tyto léky nové generace jsou založeny na využití resp. posílení vlastních obranných zbraní organismu, tedy imunitního systému. To, že imunitní systém je schopen odpovídat na nádorové bujení, byla poprvé prokázáno již na počátku dvacátého století, když americký chirurg William Coley zaznamenal regrese nádorů, které někdy následovaly poté, kdy pacienti prodělali těžké bakteriální infekce. Později se ukázalo, že laboratorní myši mohou být imunizovány proti nádorům indukovaným karcinogeny. Tyto objevy vedly koncem 50. let 20. století k formulaci hypotézy o protinádorovém imunitním dohledu, která předpokládala, že imunitní systém průběžně deteguje a odstraňuje nádorové a jiné abnormální buňky v organismu. Teprve když tento systém z nějakého důvodu selže, nádor takovému imunitnímu unikne a začne organismus ohrožovat. V souladu s touto hypotézou bylo pozorováno, že pacientů s některými imunodeficiencemi (poruchami imunitního systému) bývá velmi výrazně zvýšeno hlavně riziko nádorů vyvolaných viry.

Imunitní systém je ale obvykle v boji s nádory málo účinný – v první řadě proto, že nádorové buňky jsou až příliš podobné normálním buňkám, takže imunitní systém je jako vadné a potenciálně nebezpečné obtížně rozpozná. Nádorové buňky se navíc umí proti imunitním mechanismům mnoha způsoby aktivně bránit – např. mění své povrchové molekuly („nádorové antigeny“) mutacemi a produkují látky tlumící aktivitu klíčových buněk imunitního systému. Nádor je potom sice infiltrován různými buňkami imunitního systému, ale tyto buňky jsou funkčně umlčeny, či dokonce růst nádoru aktivně podporují.

Výsledky posledních 30 let základního výzkumu vedly k odhalení několika slabin nádorových buněk, které mohou být úspěšně využity při imunoterapii nádorů.

První takový přístup je založen na použití tzv. monoklonálních protilátek, tedy uměle připravených protilátkových molekul, které rozeznávají více či méně specifické molekuly na povrchu nádorových buněk podobně, jako protilátky rozpoznávají cizorodé struktury na povrchu bakterií nebo virů. Protilátkami označené nádorové buňky jsou pak rozpoznány tzv. fagocyty, tedy imunitními buňkami, které označené buňky pohltí a stráví. Jiné imunitní buňky, tzv. NK lymfocyty (Natural Killers; přirození zabíječi) protilátkami označené buňky po kontaktu zabijí. Jedna z nepoužívanějších a nejúčinnějších terapeutických monoklonálních protilátek tohoto typu je Rituximab, která se velmi dobře uplatňuje při léčbě některých typů leukemií a lymfomů. Na protilátky lze také chemicky navázat radioaktivní izotopy nebo různé toxiny a tyto (radio)imunotoxiny použít jako „řízené střely“ pro směrování přímo do nádorové tkáně. Tento typ nových léčiv ovšem doposud zabírá jen u některých typů maligních onemocnění (hlavně u některých leukemií).

Další možností, jak razantně posílit protinádorovou účinnost imunitního systému je vzužití geneticky modifikovaných buněk zvaných cytotoxické T lymfocyty (Tc). Těchto buněk máme sice v těle mnoho miliard, ale jen velmi malá část z nich umí rozeznávat antigeny určitého typu nádoru. Naprostá většina buněk Tc je totiž připravena k rozeznání úplně jiných struktur, hlavně rozmanitých molekul na površích buněk infikovaných nejrůznějšími viry či bakteriemi. Pomocí moderních molekulárně biologických metod lze ale počet buněk Tc specifických pro konkrétní „správné“ nádorové antigeny mnohonásobně zvýšit. Do Tc buněk izolovaných z krve pacienta se dají totiž vpravit geny, které kódují umělé povrchové receptory rozpoznávající příslušný nádorový antigen (tzv. chimerické antigenní receptory, anglická zkratka CAR). Takto geneticky modifikované buňky se pak v laboratoři pomnoží a následně vpraví pacientovi. V jeho krvi je pak obrovské množství buněk Tc schopných rozeznat nádorové buňky, které se masivně vrhnou na nádorové buňky a zabíjejí je. Tento postup byl v několika modifikacích s vynikajícími výsledky použit v klinických studiích u pacientů hlavně s hematologickými malignitami (leukémie a lymfomy) odolnými vůči standardní chemoterapii. Tento typ léčby byl v srpnu tohoto roku po řadě úspěšných klinických studií schválen americkou regulační agenturou FDA.

Opravdovým hitem nádorové imunoterapie jsou v posledních několika letech postupy zaměřené na neutralizaci některých výše zmíněných mechanismů, kterými se nádorové buňky aktivně brání útoku imunitního systému. Mnoho nádorových buněk vystavuje na svém povrchu např. ochranný protein PD-L1, který se váže na receptorové molekuly buněk Tc zvané PD-1. Tato interakce vede k funkčnímu umlčení těchto buněk (molekulám, které takto kontrolují aktivitu T lymfocytů, se v anglické literatuře říká „checkpoints“, tedy „kontrolní body“). Pokud ale pacient dostane injekci monoklonální protilátky (např. konkrétně preparáty zvané nivolumab nebo pembrolizumab), která se váže na receptor PD-1, zabrání se vazbě PD-1 na PD-L1, a tím i inaktivaci útočících buněk Tc. Přirozené protinádorové buňky Tc se tak „odblokují“ a mohou plně uplatnit svůj vražedný potenciál. Tato terapie začala být před několika lety používána u řady dosud neléčitelných nádorových onemocnění v pokročilém stádiu (podle typu nádoru úspěšně u 20 – 60% pacientů).

Všeobecně se soudí, že klasická chemoterapie poškozuje přirozené imunitní mechanismy, včetně těch protinádorových. Skutečnost je však podle novějších poznatků taková, že při použití některých chemoterapeutik dochází k tzv. imunogenní buněčné smrti, což aktivuje imunitních reakce. Proto se jako velmi nadějné jeví vhodně kombinovaná chemoterapie s výše uvedenými moderními imunoterapeutickými postupy.

Zdá se, že opravdu není přehnané tvrzení, že jsme svědky skutečného převratu v terapii nádorů. Je velmi pravděpodobné, že již za několik let bude tento obor vypadat úplně jinak. Bude ovšem potřeba dořešit řadu technických problémů (nebezpečné vedlejší účinky u některých pacientů, optimalizace kombinačních terapií) a zjistit, proč u části pacientů i tyto nové metody neúčinkují.

Značný problém určitě představuje i vysoká finanční nákladnost těchto nových léčebných metod. Je myslím obtížné posoudit, jestli zisky příslušných farmaceutických firem jsou v tomto případě přiměřené nebo neúměrně vysoké – na jedné straně se samozřejmě musí pokrýt velmi vysoké náklady příslušných klinických studií (včetně těch neúspěšných), na druhé straně zde firmy využívají výsledků získaných akademickými pracovišti financovaných z veřejných prostředků.

Úspěšný vývoj protinádorových imunoterapeutik ja ukázkovým případem toho, jak systematický dlouhodobý základní výzkum vede nejen k pochopení toho, jak věci v přírodě fungují, ale i k výrazným praktickým výsledkům.






























1
Vytisknout
3853

Diskuse

Obsah vydání | 3. 11. 2017