Vzpomínky na vývoj protinádorového léku

12. 4. 2013 / Boris Cvek

V listopadovém čísle prestižního časopisu Journal of Cell Biology vzpomíná harvardský profesor Goldberg na dobu (1969-dnes), kdy se stal klíčovou postavou v objevování mechanismu rozkládání proteinů v buňce (článek Development of proteasome inhibitors as research tools and cancer drugs). Goldberg je autorem názvu "proteazom" pro složitý komplex proteinů, který je zodpovědný za rozklad buněčných proteinů a vymyslel a založil firmu MyoGenics, jejíž výzkum postupně vedl k objevu léku proti mnohočetnému myelomu, totiž bortezomibu (Velcade), který funguje tak, že proteazom zastavuje.

Nobelovu cenu za své objevy ovšem nedostal, tu obdrželi Hershko, Ciechanover a Rose za objev toho, jakým způsobem proteazom rozpoznává proteiny, které má rozložit. Prosazení se bortezomibu bylo pro Goldberga obrovským překvapením a hrála v něm roli neuvěřitelná shoda šťastných okolností. Za tímto úspěchem byl chemik Goldbergovy firmy, tehdy už přejmenované na ProScript, Julian Adams (v roce 2004 mu vyšly dva jednoautorské články o objevu bortezomibu v superprestižních časopisech Cancer Cell a Nature Reviews Cancer). Bortezomib, i když přinesl výrazné prodloužení života u pacientů s mnohočetným myelomem a vydělal farmaceutických firmám obrovské peníze, není ovšem žádným zázračným lékem na rakovinu a farmaceutický průmysl pokračuje v honu na další sloučeniny, které by zastavovaly proteazom nějak jinak nebo efektivněji, a tím úspěšně prodlužovaly život pacientů s mnohočetným myelomem (nedávno byl povolen pro klinickou léčbu inhibitor proteazomu arfilzomib).

Dovolím si ocitovat několik pasáží z Goldbergova článku:

"Because of the financial challenges and unwarranted fears about its toxicity, bortezomib development was almost terminated several times before its success in the clinic could be established. The eventual dramatic success of bortezomib in the clinic has come as a real surprise to the industry and to the cancer community. I am certain that many other valuable treatments may have been terminated inappropriately for the lack of talented advocates, sufficient investment, or expert design of clinical trials, and their potential for helping patients were never realized.

Bortezomib's clinical development is also a tale of serendipity. When it entered phase I trials against all cancers, one treated patient showed a complete remission. That patient had multiple myeloma, in which there had been no precedent for such dramatic improvement. Because some additional clear responses were evident in myeloma patients for whom there was no adequate therapy, phase II trials focused on this disease. They were performed by the team of Ken Anderson and Paul Richardson of the Dana-Farber Cancer Institute in an efficient and expert manner, which led to FDA approval after only phase II trials, as a result of the clear benefits found."

"Vývoj bortezomibu byl několikrát málem zastaven ještě předtím, než se mohlo prokázat, že je úspěšný v klinice, a to díky finančním potížím a nepodloženým obavám z jeho toxicity. Konečný dramatický úspěch bortezomibu v klinické léčbě bylo opravdovým překvapením pro průmysl i pro lidi nějak se zajímající o rakovinu. Jsem si jist, že vývoj mnohých jiných hodnotných léků mohl být nesprávně ukončen jenom proto, že zde nebyli talentovaní zastánci, dostatečné investice, anebo vhodné provedení klinických testů, a tak schopnost těchto léků pomoci pacientům nemohla být nikdy poznána.

Klinický vývoj bortezomibu byl příběh šťastné náhody. Jakmile vstoupil do I. fáze klinického testu proti všem různým rakovinám, jeden z pacientů byl zcela vyléčen. A tento pacient měl mnohočetný myelom, což je nemoc, u které nikdy předtím nebylo pozorováno tak výrazné zlepšení po podání chemoterapie. Protože se objevily další podobné případy u myelomových pacientů, pro něž nebyla žádná jiná vhodná léčba, klinické testy druhé fáze se soustředily právě na tuto nemoc. Tyto klinické testy byly uskutečněny velice efektivně a odborně týmem Kena Andersona a Paula Richardsona na Dana-Farber Cancer Institute (BC: v Bostonu, hned vedle Goldbergovy Harvard Medical School) a vedly k tomu, že FDA (BC: agentura, která v USA má dohled nad léky a uděluje povolení k jejich užívání) povolila bortezomib pro léčbu mnohočetného myelomu už po výsledcích II. fáze testů (BC: normálně se musí čekat až na velice drahou a zdlouhavou III. fázi), což bylo výsledkem jasného pozitivního účinku na pacienty."

"I never anticipated that our early observations on the mechanisms of muscle wasting might somehow contribute to therapies for multiple myeloma. In fact, had I ever suggested such outcomes in a grant proposal, the reviewers would have rejected such statements as ridiculous, fanciful, or naive and instead supported less innovative, more traditional lines of investigation."

"Nikdy jsem neočekával, že naše ranná pozorování mechanismu, jakým dochází ke ztrátě svalů, by mohla vést k terapii pro mnohočetný myelom. Ve skutečnosti kdybych tehdy něco takového napsal do grantového návrhu, recenzenti by taková tvrzení zamítli jako směšná, smyšlená, naivní a místo toho by podpořili méně inovativní, tradičnější způsoby výzkumu."

0
Vytisknout
5249

Diskuse

Obsah vydání | 15. 4. 2013