Proteasom je velká, komplexní molekula válcového tvaru. Otvor válce je zčásti zakryt něčím, co se nazývá "víko" a co na sebe váže speciálně označené proteiny, které jsou potom v nitru válce rozsekány na malé části. Za objev této fascinující cesty degradace proteinů byla udělena v roce 2004 Nobelova cena. Dodnes je tento tzv. UPS (ubiquitin-proteasome system) středem zájmu toho nejlepšího, nejzajímavějšího a nejdramatičtějšího výzkumu. Jednou ze základních otázek, za jejíž zodpovězení možná bude udělena Nobelova cena v blízké budoucnosti, je jistě ta po podstatě zmíněné selektivity proteasomové inhibice. Dnes se předpokládá několik velmi obecných vysvětlení, mezi něž patří poukaz na to, že rakovinná buňka produkuje mnohem víc defektních proteinů než zdravá, a proto se hůře vyrovnává s blokací dráhy (UPS), jež slouží k degradaci takovýchto proteinů. Role proteasomu v životě buňky je ovšem daleko složitější a dosud jsme pouze na začátku jejího plnějšího pochopení.

Když se disulfiram uváděl do v současnosti probíhajících klinických testů (National Cancer Institute), vycházelo se z předpokladu, že zastavuje angiogenezi. Dnes již víme, že může mít mnohem více protinádorových účinků, včetně inhibice nukleárního faktoru-κB a proteasomu. Věda se v této oblasti vyvíjí opravdu velmi prudce. Dříve např. platilo dogma, že ke spuštění NF-κB (nukleární faktor-κB) je nutná činnost proteasomu, dnes se ukazuje, že právě látky, jež inhibují proteasom, mohou NF-κB spouštět. Samotný NF-κB je jako sfinga, v jejíž tváři se tak zvláštně a nerozlučně pojí život i smrt... rakovina, neurodegenerativní choroby či imunita.

Vraťme se však zpět k proteasomu. Mechanismus, kterým zastavuje jeho činnost bortezomib, je již dobře znám. Jde o inhibici jedné klíčové podjednotky uvnitř válce. Pro disulfiram jsem navrhl jinou cestu, totiž zastavení činnosti víka (na základě nedávných výzkumů, které byly publikovány v časopise Science), za což jsou zodpovědné komplexy, jež disulfiram vytváří se v krvi obsaženými ionty měďnatými a zinečnatými. Je nyní otázkou, jak se liší/podobá účinek disulfiramu či jeho komplexů a účinek bortezomibu, dále také důsledek jejich aplikace in vivo na buněčné děje v jejich komplexnosti. Na řešení podobných otázek nyní spolupracuji s prof. Douem (více je uvedeno níže).

Disulfiramem jako protinádorovým léčivem se zabývají tyto týmy:

Q Ping Dou (Barbara Ann Karmanos Cancer Institute) ZDE

Thomas P. Kennedy (University of Utah Medical Center)

Henrik Lövborg (Uppsala University)

Odkaz na informace o klinických zkouškách ZDE

Pár obecných informací o bortezomibu ZDE

Něco o UPS od A. Ciechanovera, nositele Nobelovy ceny za objev UPS: ZDE